故事从一位职业医生Jack的视角展开，主要讲述一架客机坠落在太平洋的孤岛上，共48名乘客侥幸生还。起初，人们庆幸生还，期盼救援部队的到来，他们慢慢发现这个小岛，似乎曾经来过和他们一样的人们，他们的求救信号已经不停的播发了16年…

这一季也是《迷失》的最后一季。第六季同样是跟随两个时间线，两条时间线在第五季结尾核弹爆炸后出现。第一条时间线，称为“闪边世界”，海洋航空815航班没有坠毁于小岛上。第二条时间线，是原来的时间线，在核弹爆炸后，生存者们时空转…

故事延续飞机失事后的67天，新的生还者和岛上居民陆续登场。在这神秘的岛屿，生还者学习着有关“其他人”和他们的历史。The Others的其中一人加入生还者的行列并且伤害他们。一场战争在“其他人”与生还者之间即将触发，生还者也制造与“…